Медицина

А как быть с тромбозированием мелких вен, с синдромом хронического внутрисосудистого микросвертывания крови, с процессами локального острого внутрисосудистого микросвертывания?
Однозначного ответа на эти вопросы современная медицинская наука пока не дает, нет также идеальных лекарственных препаратов, влияющих на свертываемость крови и фибринолиз, точной информации о тактике ведения этого лечения, методах контроля за ним. Это очевидно всем, кто серьезно занимается данным вопросом.
Ежегодно в том или ином уголке земного шара проводятся многочисленные национальные и международные конференции, посвященные вопросам внутрисосудистого свертывания крови, его значимости для человека, путям и способам воздействия на него. В 1987 г. собирался XI международный конгресс, посвященный вопросам тромбозов, регулярно проводятся заседания международной ассоциации по изучению фибринолиза, Дунайской лиги по борьбе с тромбозами и геморрагиями, Общества по борьбе с тромбозами стран Средиземноморья. Вопросы борьбы с тромбозами регулярно рассматриваются и в нашей стране в трудах всесоюзных научных обществ хирургов, кардиологов, акушеров. Всесоюзное научное общество терапевтов явилось инициатором проведения четырех международных конференций, посвященных вопросам противотромботической терапии в клинической практике, были опубликованы научные материалы этой работы. Широкое участие в трудах этих форумов многочисленных представителей почти всех стран мира позволяет надеяться, что современные достижения изучения свертывания крови будут творчески применяться для быстрейшего выздоровления каждого больного.

Сегодня наши знания о данном процессе достаточно глубоки. Умелое сочетание клинических, инструментальных и лабораторных показателей позволяет в большинстве случаев своевременно выявлять тромботическую обтурацию артериальных сосудов различного калибра, крупных и средних вен, диагностировать различные варианты острого распространенного внутрисосудистого микросвертывания крови – острого ДВС-синдрома. Наличие многочисленных и разнообразных, отличающихся по механизму действия противотромботических, в том числе тромболитических, лекарственных средств свидетельствует о том, что внутрисосудистое свертывание крови не должно быть причиной смерти для человека 90-х годов XX в.
В то же время подобные оптимистические высказывания пока не имеют достаточного фактического подтверждения. Причиной тому являются ограниченная распространенность в лечебных учреждениях, в том числе в промышленно развитых странах мира, тех достижений технического прогресса, которые вызывают этот оптимизм, отсутствие у широкого круга врачей практических навыков в лечении противотромботическими и тромболитическими препаратами, и, что самое главное, четкого представления о возможностях такого лечения. Наша книга имеет цель хоть в какой-то мере восполнить эти проблемы.
Для того чтобы эффективно применять лекарства, воздействующие на процессы внутрисосудистого свертывания крови, надо знать, в какой степени организм нуждается в их применении, какая степень гипокоагуляции оптимальна для той или иной клинической ситуации, болезни, для каждого конкретного пациента. Следует признаться, что обо всем этом мы часто не имеем полного представления. Ясно, что артериальный тромбоз, особенно тромбоз крупных артерий, должен быть незамедлительно устранен, целесообразна ликвидация тромбов крупных вен, необходима ликвидация острых вариантов распространенного внутрисосудистого микросвертывания крови.

Установлено, что прием препарата в течение 6 мес снижает адгезию и агрегацию, стимулированную АДФ, достоверно повышает процент дезагрегации с АДФ. Отмечена тенденция к уменьшению агрегации и появление дезагрегации тромбоцитов с адреналином, снижение содержания ТФ4, AT III в плазме крови, увеличение времени кровотечения. В контрольной группе наблюдалось достоверное повышение адгезии и агрегации тромбоцитов. По данным биомикроскопии сосудов конъюнктивы, длительное лечение снижало тромбоцитарную активность гемостаза у больных сахарным диабетом, что сопровождалось уменьшением микроциркуляторных нарушений или стабилизацией течения микроангиопатии.
Для окончательных выводов о значении применения противо-тромботических средств, их сочетаний с другими препаратами в лечении хронических заболеваний человека требуются дальнейшие исследования.
Сведения о внутрисосудистом свертывании крови – понятии, которое шире, чем внутрисосудистое тромбообразование. Понятие «тромбоз» включает те ситуации, которые угрожают здоровью, а иногда и жизни вследствие создания в сосуде препятствия для полноценного кровоснабжения тканей. Термин «внутрисосудистое свертывание крови» охватывает не только тромбозирование крупных, средних и мелких сосудов, но и аналогичную обтурацию сосудов микроциркуляторного русла, формирование мельчайших фибриново-тромбоцитарных образований, включающих и те, которые осуществляют так называемые репаративные работы в местах многочисленных и перманентных сосудистых и тканевых повреждений.
Современные возможности лабораторно-технической оценки регионарного и микроциркуляторного кровотока и определения интенсивности внутрисосудистого макро- и микросвертывания крови позволят уже в ближайшие годы многое выяснить. Мы полагаем, что будут даны однозначные ответы на вопрос о том, какова истинная роль дефектов кровоснабжения в патологии различных органов и тканей. Будут определены значение трофической функции перманентного тромбино- и фибрииообразования, степень целесообразности рациональной регуляции процессов внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза.

Все вышеизложенное послужило основанием для применения противотромботической терапии при лечении геморрагических проявлений у больных острыми лейкозами. В качестве лекарственного препарата, оказывающего противотромботический эффект, мы использовали гепарин, быстро действующий и обладающий выраженными антикоагулянтными свойствами по отношению к прокоагулянтному звену гемостаза.
Гепарин вводили внутривенно капельно по 20 000-40 000 ЕД 1-2 раза в день в течение 5-8 дней. Такую терапию получили 12 больных острыми лейкозами.
На основании обнаружения или отсутствия в лейкоцитах миелопероксидазы у 8 из них был диагностирован миелобластный вариант острого лейкоза, а у 4 – лимфобластный вариант. Гепарин назначали на фоне развития геморрагического синдрома со сниженным уровнем фибриногена, тромбоцитов и повышением фибринолитической активности крови в дополнение к проводившейся ранее цитостатической терапии, которая не ликвидировала кровоточивость. Этот препарат применяли лишь после тщательного изучения состояния больного и динамического наблюдения за показателями гемостаза. При изучении состояния гемостаза особое внимание уделяли следующим показателям: количеству тромбоцитов, фибриногена, фибринолитической активности крови (о которой судили по времени лизиса эуглобулинового сгустка), протромбиновому индексу и толерантности плазмы крови к гепарину. Терапия гепарином была эффективна у 8 больных, о чем свидетельствовало уменьшение или полное прекращение геморрагии.
В литературе изложен опыт других клиницистов, использовавших противотромботические препараты при лечении больных хроническими нефритами, заболеваниями печени, легких и других органов.
Продолжаются поиски методов лечения больных сахарным диабетом. Определенные перспективы при этом заболевании раскрывает воздействие на свертывание крови. Мы изучали влияние тиклопедина на состояние свертывания крови у больных диабетической микроангиопатией. Больные получали тиклопедин по 250 мг 2 раза в сутки в течение 1 и 6 мес.

Мы исследовали гемостаз у 261 больного с острыми отравлениями уксусной эссенцией, барбитуратами и фосфорорганическими инсектицидами и предположили наличие у этих больных ДВС-синдрома. Этим больным был назначен гепарин для предупреждения развития пневмоний. Для оценки эффективности гепарина сравнивали частоту пневмоний у больных с отравлениями, получавших терапию общепринятыми средствами, с частотой пневмоний у больных, принимавших гепарин. Этот препарат назначали в виде внутривенных инъекций каждые 4 ч по 15 000-20 000 ЕД ежедневно в течение 4-5 дней 63 больным, среди которых было 23 человека с отравлением уксусной эссенцией, 20 – с отравлениями фосфорорганическими инсектицидами и 20 – с отравлением барбитуратами. Лечение, кроме того, состояло в применении специфических противоядий, промывании желудка, произведении форсированного риуреза, гемодиализа, перитонеального диализа, детоксикационной гемосорбции, в отдельных случаях – в операциях замещения крови (обменных переливаниях крови).
У больных, получавших гепарин, пневмония развивалась значительно реже. Так, на 6-10-й день после отравления пневмонии была обнаружена у 3 больных, в том числе у 2 человек с отравлениями барбитуратами и у 1 человека с отравлением фосфорорганическими инсектицидами. У всех этих больных отмечалась тяжелая степень отравления. У остальных 60 больных при рентгенологическом и физикальном обследовании пневмонии не обнаружено. У больных, принимавших гепарин, частота пневмоний составляла 4,5 %, у больных, леченных обычными методами без применения гепарина, – 40-45 %. Это указывает на существенную роль гепарина в предупреждении пневмоний при острых отравлениях.
Тщательные наблюдения за развитием геморрагического синдрома у больных лейкозами позволили установить, что причиной развития кровоточивости могло быть ВСК, способствующее возникновению геморрагии вследствие коагулопатия потребления, проявляющейся относительной гипокоагуляцией крови, лишенной необходимого для обеспечения нормального гемостаза количества тромбоцитов и факторов прокоагулянтного звена гемостаза, а также избыточной активности фибринолиза.

Результаты лечения считались хорошими, если наряду с улучшением самочувствия уменьшались кашель, вязкость мокроты, облегчалось ее отделение, увеличивалась мощность вдоха и выдоха по данным пневмотахометрии, удовлетворительными – если при уменьшении кашля и облегчении выделения мокроты лишь незначительно улучшалась функция внешнего дыхания, неудовлетворительными – если не улучшались клинические и лабораторные показатели или на фоне лечения возникали осложнения, препятствующие дальнейшему применению фибринолизина.
При ингаляционном методе введения фибринолизина хороший результат наблюдался у 14 больных, удовлетворительный – у 11, неудовлетворительный – у 2 больных. В группе больных, принимавших только противовоспалительные и бронхолитические препараты, количество хороших результатов было меньше по сравнению с группой больных, получавших фибринолизин вместе с противовоспалительной бронхолитической терапией. Наибольшая эффективность фибринолизина отмечена при бронхоэктазах и затяжном течении обострений хронической пневмонии.
Менее эффективно внутривенное введение фибринолизина у больных хронической пневмонией. Хорошие результаты лечения наблюдались у 50 % больных. У 3 больных на фоне лечения внутривенными введениями фибринолизина возникли приступы удушья, которые не позволили продолжать терапию.
Применение гепарина в лечении острых отравлений и лейкоза.
Частое обнаружение у больных с острыми отравлениями уксусной эссенцией, барбитуратами и фосфорорганическими соединениями ДВС-синдрома позволило предположить, что токсигенная внутрисосудистая гемокоагуляция может лежать в основе патогненеза острых пневмоний, которые наиболее часто бывают причиной смерти этих больных. Для всех видов экзотоксического шока общим является поражение легких с развитием клинических и патоморфологических признаков «пневмонии». Основываясь на результатах исследований ученых, рассматривающего многие изменения в легких при острых отравлениях в рамках синдрома «шоковых легких», и данных собственных наблюдений, Профессор отметил, что эти изменения могут быть вызваны нарушением микроциркуляции, обусловленным токсической коагуляцией.

Активация фибринолиза может быть полезной у больных ревматоидным артритом, протекающим преимущественно с пролиферативными изменениями.
При лечении больных ревматоидным артритом отмечено также отрицательное действие фибринолизина. У 2 больных во время лечения увеличились отек периартикулярных тканей и выпот в полость суставов, у 2 – артралгии. Это свидетельствует о том, что назначение лекарственных препаратов, активирующих фибринолитический процесс, должно осуществляться лишь на основе каких-то более тонких критериев, превосходящих по своей информативности клинические.
Фибринолизин принимали также 37 больных хронической пневмонией 22-67 лет, среди них 17 мужчин и 20 женщин. Ингаляционно получали этот препарат 27 больных, остальным делали внутривенные введения фибринолизина, который предварительно растворяли в 160 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводили в течение 60-90 мин ежедневно на протяжении 4-12 дней. Хроническая пневмония I степени тяжести наблюдалась у 3 больных, II степени тяжести – у 27, III степени тяжести – у 7. У 27 больных был выраженный бронхоспастический компонент, у 16 больных наблюдались тронхоэктазы.
Ингаляционно больные получали фибринолизин ежедневно 1 раз в день; у некоторых больных курс лечения составлял 7-22 ингаляции, у 1-35 ингаляций с семидневными перерывами. Эффективность лечения оценивалась по динамике клинических показателей (интенсивность кашля, количество мокроты, ее вязкость, определявшаяся визуально, уменьшение или исчезновение явлений бронхоспазма, количество и качество хрипов в легких), данным лабораторного (уровень лейкоцитов, аг- и 7-глобулинов, СОЭ, показатели гемостаза) и инструментального (рентгенография, пневмотахометрия, спирография) обследования.

Добавление микристина значительно увеличило число хороших и удовлетворительных результатов и лишь у 1 больного существенно не повлияло на течение заболевания. Так, у 12 больных эффект лечения, который до применения микристина расценивался как удовлетворительный, после назначения препарата был признан «хорошим». У больных также достоверно увеличился объем пороговой нагрузки по сравнению с таковой до назначения микристина.
Использование фибринолизина. Для исследования возможности влиять на течение различных заболеваний путем лекарственной регуляции механизма свертывания крови мы проанализировали данные о применении фибринолизина у больных ревматоидным артритом и хронической пневмонией.
Фибринолизин – тромболитический препарат, полученный впервые путем обработки небольшими дозами трипсина белков сыворотки плацентарной крови, находящихся в III фракции Кона. Фибринолизин – активный фермент, обладающий протеолитическими свойствами, которые наиболее выражены в отношении фибрина. Мы применяли фибринолизин 20 больным ревматоидным артритом. У больных, получавших этот препарат, в клинической картине преобладали периартикулярные, преимущественно пролиферативные изменения. Фибринолизин вводили внутривенно по 20 000 ЕД в 150-200 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 60-80 мин ежедневно на протяжении 10 дней. Переносимость препарата была хорошей у 19 больных.
Лечение фибринолизином привело к существенному улучшению клинической картины заболевания у большинства больных. Уже в первые 3 дня лечения действие препарата проявилось у 10 больных, динамика клинической симптоматики была более медленной и обнаружилась к концу 1-й недели. У 15 больных стали менее выраженными периартикулярные изменения, у 16 – уменьшились боль, продолжительность утренней скованности, у 2 – артралгия увеличилась. Артралгия у больных ревматоидным артритом под влиянием лечения фибринолизином уменьшалась значительно быстрее, чем другие симптомы артрита.

При оценке эффективности микристина у больных с различной степенью тяжести стенокардии выяснено, что препарат чаще оказывает положительное действие при стенокардии IV функционального класса. Сопоставляя результаты лечения в подгруппах с различным течением стенокардии, мы отметили большую эффективность микристина у больных с обострением заболевания, у которых приступы не только усилились, но и были более выраженными при первом их появлении.
Микристин в комплексе с дипиридамолом назначали 18 больным ИБС с приступами стенокардии. У 9 из них наблюдалась стенокардия больших напряжений, у 4 – стенокардия малых напряжений, у 5 – стенокардия IV функционального класса. Суточная доза дипиридамола составляла 150-225 мг, микристина – 2,5 – 3,5 г; 12 больным дипиридамол подключали к ранее назначенному микристину, действие которого было недостаточным, 6 – микристин и дипиридамол назначали одновременно. Длительность лечения микристином с дипиридамолом составляла не менее 10 дней. Лечение прекращали при отсутствии эффекта, а при наличии его – продолжали до достижения определенной стабилизации клинической картины. Сочетание дипиридамола с микристином вызывало улучшение течения заболевания у 10 больных из 18, в том числе у 4 из 5 больных со стенокардией IV функционального класса, что сопровождалось достоверным увеличением объема пороговых нагрузок.
Мы изучили возможность повышения эффективности общепринятых лекарственных комбинаций с помощью дополнительного воздействия на тромбоцитарное звено гемостаза микристином. Этот препарат назначали в суточной дозе 2,5-3,5 г одновременно с комплексным лечением препаратами группы р-блокаторов и пролонгированных нитратов 19 больным ИБС. Микристин применяли в тех случаях, когда предшествующая терапия этими препаратами не вызывала существенного улучшения в течение 10 дней. У 6 больных была стенокардия больших напряжений, у 8 – стенокардия малых напряжений, у 5 – стенокардия IV функционального класса.

При стенокардии IV функционального класса эту оценку давали лишь при уменьшении частоты приступов не менее чем в 2 раза. При отсутствии положительных изменений толерантности к физической нагрузке эффективность лечения оценивали как сомнительную, даже при снижении числа и интенсивности приступов боли.
Среди больных, лечившихся одним микристином, у 26 отмечалась стенокардия больших напряжений, у 10 – стенокардия малых напряжений, у 10 – наряду со стенокардией напряжения наблюдались приступы боли в покое. Микристин отменяли и заменяли другим препаратом в том случае, если максимально переносимая доза была неэффективна в течение 10 дней. Контрольные велоэргометрические исследования, осуществлявшиеся на велоэргометре в положении больного полулежа на специальном столе той же фирмы, проводили лишь после стабилизации клинического состояния. Велоэргометрическую пробу проводили методом ступенчатовозрастающих нагрузок с продолжительностью каждой ступени 5 мин и интервалом между ними 10 мин. Максимально переносимой нагрузкой считали ту, при которой появлялись болевые ощущения или отрицательная динамика на ЭКГ.
В этой группе больных клинические признаки улучшения на фоне приема микристина наблюдались у 39 человек. Препарат в большей мере уменьшал интенсивность и продолжительность приступов у больных со стенокардией IV функционального класса, а снижал частоту приступов при нагрузке – у больных со стенокардией больших напряжений.
Хороший и удовлетворительный эффект отмечен у 26 больных, в том числе у 8 из 10 больных со стенокардией IV функционального класса. Сомнительный эффект, заключавшийся лишь в уменьшении частоты приступов, их интенсивности и частоты без существенного увеличения толерантности к физической нагрузке, наблюдался у 13 человек. Лечение было неэффективным у 7 больных, из которых у 1 отмечалась стенокардия IV функционального класса. Доза в 20 мг/кг вызывала клинический эффект у 14 больных, из которых у 9 наблюдалась стенокардия больших напряжений. Признаки улучшения состояния обнаруживались на 3-4-й день лечения, максимальное улучшение отмечалось на 12-13-й день лечения микристином, а иногда – на 19-й день и лишь после этого состояние стабилизировалось. У 12 больных клиническое улучшение наступило лишь после увеличения дозы препарата до 40 мг/кг. При изучении степени депрессии сегмента ST на электрокардиограмме обнаружено ее достоверное уменьшение у тех больных, у которых достоверно увеличивался объем работы после достижения пороговой нагрузки.